Pero los avances en Oncología Radioterápica se encuentran ocultos en gran medida de la vista pública, hecho que no está ayudando en este campo para obtener financiación. Una encuesta realizada en Gran Bretaña, por ejemplo, encontró que sólo un 10% pensaba que la radioterapia era un “tratamiento de toque moderno”, en oposición a un 40% que opinaba lo mismo sobre los medicamentos contra el cáncer. Sólo, de vez en cuando, cuando la población percibe la escasez percibida de bombas de protones, por ejemplo, la última tecnología parece sólo ser fabricante de noticias; cuando lo que debería hacerse es más publicidad sobre la escasez de la radioterapia estándar.
En realidad la radioterapia ha contribuido en gran medida al progreso contra el cáncer durante las últimas décadas, sobre todo a través de los grandes avances en la tecnología de administración de la radiación convencional, con la llegada de los sistemas de este tipo como IMRT y la IGRT (intensidad modulada y la radioterapia guiada por imagen), y también la arcoterapia, que permiten dosis más altas en volúmenes más precisos y evitando el tejido sano. Nuevos enfoques de tratamiento que combinan la radiación con quimioterapia se han convertido en un estándar de tratamiento en un buen número de tumores. Y con más avances en la apertura de la biología molecular se abren nuevos caminos para explorar, así que la Oncología Radioterápica parece particularmente vivir en constante actualidad, a pesar de la falta de financiación.
Un número récord de resúmenes de ensayos clínicos y estudios, casi 2.900, se presentaron este pasado mes de septiembre en la conferencia de la Sociedad Americana de Oncología Radioterápica (ASTRO). La propia sociedad europea de Oncología Radioterápica, ESTRO, también tuvo éxito este año, con más de 5.000 participantes, y el grupo europeo investigador de la EORTC, la mayor organización colaborativa de ensayos clínicos sobre el cáncer de Europa, tiene una serie de ensayos en colaboración importantes en curso o a punto de empezar.
Existe un amplio acuerdo entre los radiooncólogos sobre los estándares clínicos actuales y las áreas de investigación que están en curso y las que muestran más promesas. Al igual que con el desarrollo de fármacos, el objetivo es proporcionar un tratamiento más preciso y personalizado. Históricamente la radioterapia era dada y enfocada como un “una talla para todos” y esencialmente como una sola tecnología física para matar a las células cancerosas, que también puede dañar gravemente el tejido normal. El trabajo principal de la investigación actual se puede dividir en dos categorías, la biología y la física, con amplia superposición entre los dos.
De la focalización a la precisión, de los fotones a los iones.
La mejora en la precisión de la radioterapia es sin duda una de las principales ramas de la física médica. Amir Abdollahi, jefe del grupo de investigación radioterapia traslacional Max Eder en Heidelberg, Alemania, apunta a la IMRT como “uno de los primeros grandes pasos en la precisión del tratamiento de los tumores”.
“La irradiación conformada de los tumores, con un máximo de nueve o más campos de irradiación en diferentes ángulos, permite administrar dosis más altas sin dañar los órganos críticos en situación de riesgo, cerca del margen del tumor. Sin embargo, este beneficio se obtiene con un mayor volumen de tejido normal que recibe una dosis más baja de radiación “, dice Abdollahi. Esta técnica ha demostrado ser especialmente útil en la mejora de la calidad de vida en pacientes con cáncer como el de cabeza y cuello, dice, y con un rápido progreso en el software y el hardware de la radioterapia que reduce el coste y el tiempo necesario para la realización de IMRT, utilizada cada vez más en muchos tipos de cáncer.
La IMRT es esencialmente un avance tecnológico, como es el uso de partículas en forma de protones, que Abdollahi describe como “el siguiente paso” en la aplicación de dosis más precisas a los tumores. La terapia de protones no es muy diferente de la radiación de fotones en términos de complejidad, daño del ADN y muerte de células tumorales, dice. “Sin embargo los órganos normales a riesgo pueden preservarse mucho mejor en comparación con la irradiación con fotones convencional y también el volumen de tejido normal que recibe una dosis de radiación más baja puede ser significativamente menor”.
Esto último es de gran importancia para la oncología pediátrica, añade, donde los tumores secundarios podrían ser motivo de preocupación.
“Ahora estamos trabajando con partículas más grandes en Heidelberg. Además de conocer la precisión de los protones, los iones más pesados tales como los iones de carbono pueden ionizar el tejido circundante densamente, generando un daño en el ADN irreparable. Su eficacia también puede ser menos dependiente de los niveles de oxigenación del tumor, por lo que es más fácil de erradicar las células tumorales hipóxicas radiorresistentes “, dice Abdollahi. Otras diferencias radiobiológicas potenciales deben ser investigadas sistemáticamente comparando protones con la radiación convencional.
Riqueza de ideas biológicas
Hay un amplio espectro en la investigación traslacional en marcha que emplea las diferentes formas de técnicas de radiación y sus cualidades así como las técnicas de imagen avanzadas.
El trabajo biológico recae en varios campos, dice Abdollahi, e incluye la superación de la hipoxia en los tumores; el uso de radiosensibilizadores que mejoren el efecto de la radiación; la quimioterapia y los fármacos dirigidos que pueden cooperar con la radiación; el estudio de las firmas o huellas genéticas que podrían predecir la sensibilidad a la radiación; el conocimiento de agentes radioprotectores para el tejido normal; y áreas novedosas como la angiogénesis y la inmunoterapia implicados en tumores del estroma, donde los investigadores también están buscando ‘modular’ la radiación de diversas maneras.
La complejidad de la investigación varía. Hay estudios de radiación con agentes dirigidos ya existentes, tales como los inhibidores de la vía del EGFR (factor de crecimiento epidérmico), para ver si sigue siendo beneficioso en combinación con la terapia de partículas. “Esta es una sencilla cuestión translacional directa”, dice Abdollahi. Más complejo es encontrar relaciones causales, o vías, que se vean afectadas por la radiación y el uso de esas vías para radiosensibilizar a las células.
La hipoxia
La hipoxia, ha sido un área largamente estudiada y ha sido siempre un fenómeno obvio a atacar porque representa una razón común del fracaso del tratamiento local. La radioterapia convencional funciona al dañar el ADN en sua división de las células tumorales, principalmente a través de la acción de los radicales libres que son provocados por el oxígeno. Pero los tumores sólidos a menudo restringen oxígeno a través de un suministro pobre en sangre, desarrollando áreas de radiorresistentes que pueden ser inestables y cambian su ubicación con el tiempo.
La hipoxia puede hacer que las células tumorales sean dos a tres veces menos susceptibles a la radiación. Una serie de trabajos de casi 50 años han tratado de superarlo, incluyendo el oxígeno hiperbárico, la sensibilización de drogas como el nimorazol, y fármacos citotóxicos activados en hipoxia que se dirigen a las células hipóxicas.
A pesar de este esfuerzo y los resultados de los ensayos, Jens Overgaard, un experto europeo en este campo en el Hospital Universitario de Aarhus, Dinamarca, se lamentaba en 2007 que la radiosensibilización hipóxica es “adorada e ignorada”. A pesar de que “existen datos amplios con un alto nivel de evidencia para ver el beneficio de la modificación hipóxica … [que] todavía no tiene impacto en la práctica clínica general”, escribió en la revista Journal of Clinical Oncology (vol 25, pp 4066-74 ).
El trabajo por supuesto continúa, especialmente en los cánceres de cabeza y cuello, ya que la hipoxia es un importante predictor de tales respuestas. Los investigadores están utilizando técnicas como la PET con trazadores que identifican las zonas hipóxicas y luego apuntar la radiación a la “dosis pintada” (ver más abajo). Esto podría ayudar a estratificar los pacientes en los grupos de mayor riesgo para las dosis precisas, más altas. Otros investigadores están buscando las firmas genómicas de hipoxia que podrían identificar a las personas más susceptibles de beneficiarse de un radiosensibilizador, el nimorazol.
Como Jacques Bernier, director del Servicio de Oncología Radioterápica en la Clínica Genolier en Suiza, señala, la hipoxia es un área clave para el cruce entre la física, la biología y la informática también: “La dosis de radiación “pintada” dirigida para atacar los niveles de radiorresistencia intratumorales es probable que sea cada vez más utilizada gracias a la creciente sofisticación de la planificación y de las herramientas de entrega de radiación”, dice.
Quimiorradiación
Los medicamentos radiosensibilizantes son un campo de investigación importante independiente. La quimioterapia y los agentes anticancerígenos específicos pueden tener un efecto sinérgico con la radioterapia, incluyendo actuar como radiosensibilizadores.
Ha habido un éxito considerable con radioquimioterapia, como señala Bernier. “La radioquimioterapia concomitante se aplica ahora en poblaciones de pacientes con enfermedad localmente avanzada en el cerebro, cabeza y cuello, pulmón, útero y diversos tumores malignos del tracto digestivo”, dice. Las interacciones de fármaco con la radiación se han estudiado durante varias décadas “en términos de cooperación espacial, la potencialidad citotóxica, la cooperación biológica y la modulación temporal “, señala. Un ejemplo destacado de un agente diana reciente (por las probabilidades de ser llamado por cualquier oncólogo) es la combinación de radioterapia con un fármaco anti-EGFR en cáncer de cabeza y cuello, ya que el EGFR casi siempre se sobreexpresa en carcinomas de células escamosas en estas localizaciones.
“Es un maravilloso ejemplo de investigación traslacional con éxito, en un número significativo de pacientes con carcinoma de cabeza y cuello, el uso de bioradiación con cetuximab siendo reconocida hoy en día como evidencia de nivel I por organismos tales como la ESMO “, dice Bernier. (Para ver este documento sobre los hitos en la radioquimioterapia ver JCO 2014, 32:. 1173-1179, que también describe cómo se convirtió en un tratamiento estándar de cisplatino en cáncer de cabeza y cuello).
Obstáculos y lento progreso
A pesar de este claro potencial, está resultando difícil encontrar financiación para la investigación de novo en la radioquimioterapia. Abdollahi dice que hay poco apoyo de los principales fabricantes de equipos de radioterapia, mientras que las compañías farmacéuticas a menudo son reacias a financiar los ensayos que utilizan sus productos en combinaciones con radiación, ya que ven pocas perspectivas de beneficio. Esto es particularmente cierto en los casos más añosos que se utilizan agentes fuera de patente, pero incluso con los agentes más nuevos, las cantidades involucradas tienden a ser mucho menores que cuando se utiliza el mismo agente como una terapia médica independiente.
La combinación de imágenes con trazador FAZA-PET revela las áreas de células hipóxicas (radiorresistentes) (a), con la TAC para delinear la anatomía del tumor (b), hace que sea posible planificar la dosis para cada uno de los siete campos de radiación de intensidad modulada para dar la distribución de dosis biológicamente más eficaz (d) Fuente: MR Horsman et al. (2012) Nat Rev Clin Oncol 9: 674-687.
Comentando esto, lo que que podemos esperar en el futuro, dice Bernier: “Es demasiado pronto para decir cuál será el lugar exacto de la combinación de la radiación con terapias dirigidas, a pesar del éxito de bioradiation basado en los anti-EGFR.”
Philippe Lambin, director médico de la Clínica Maastro, un instituto de Oncología Radioterápica en los Países Bajos, añade que otra barrera importante para la investigación son los efectos sobre el tejido normal. “Necesitamos estudios preclínicos en ambos, tumores y tejido sano, ya que debe obtener el verdadero rango terapéutico, en la práctica siempre se irradiar el tejido sano, pero hay pocos laboratorios en el mundo que pueden hacer esto”, dice. “Deberíamos haber certificado a los laboratorios donde pudiéramos hacer estos experimentos.” Los regímenes de radioquimioterapia actual están a menudo en los límites de la toxicidad, aunque el aditivo toxicidad en las combinaciones se puede evitar mediante la administración de fármacos y radiación secuencialmente.
La radiosensibilidad del tejido sano es muy variable entre los pacientes, por lo que la identificación de aquellos que pueden recibir de forma más segura dosis mayores es importante. El desarrollo de predictores de quienes van a sufrir los efectos secundarios de la radiación es el tema de un programa europeo llamado “REQUITE” (en español sería “RETRIBUIMOS”) y también el Consorcio Radiogenomics, creado en 2009, que tiene el objetivo específico de producir ensayos clínicos para predecir el riesgo de toxicidad después de la radioterapia, tal como se describe en un artículo reciente, ‘Radiogenomics: la radiobiología entra en la era de los grandes datos y la ciencia en equipo’ ( Int J Rad el Onc 2014, 80: 709-713).
Pero el progreso es lento. Bernier dice que los biomarcadores se han investigado ampliamente para predecir el resultado de tumores, casi todos sólidos, expuestos a la radiación sola o radiación combinada con tratamientos sistémicos. “Hasta el momento y en contraste con lo que ha sucedido en oncología médica, es evidente que su relevancia clínica sigue siendo decepcionante en los pacientes tratados con radioterapia combinada con quimioterapia o agentes dirigidos. Debemos identificar marcadores biomoleculares más poderosos si queremos intensificar el papel de la medicina personalizada en los pacientes tratados con radioterapia. “
Hay excepciones notables. Bernier menciona el HPV (virus del papiloma humano) presente en los carcinomas orofaríngeos, los niveles de hipoxia en el cáncer de cuello uterino, y el estado de metilación de MGMT en pacientes con glioblastoma. El papel del HPV es un área de investigación en curso, los que son HPV positivos en realidad tienen un mejor pronóstico y un estudio reciente indica que podrían recibir con seguridad dosis más baja de radiación después de la quimioterapia. La identificación de los pacientes con genes de reparación del ADN MGMT ‘silenciados’ en glioblastoma ha sido un avance importante en la predicción de respuesta al tratamiento con temozolomida y radioterapia para los pacientes con este tumor cerebral de alto grado.
Las últimas investigaciones
En Heidelberg, Abdollahi y su grupo están trabajando ahora sobre los mecanismos moleculares subyacentes y los predictores de respuesta a nuevas terapias, especialmente para el microambiente del tumor, incluyendo técnicas de alto rendimiento en el genoma, proteoma y así sucesivamente, con la anti-angiogénesis con un enfoque particular. “Los tumores protegen su vascularización de la radiación y del daño inducido por quimioterapia mediante la liberación de factores pro-angiogénicos y pro-supervivencia”, dice. La inmunoterapia es también un área prometedora, añade.
Existe también el protón y el trabajo con iones de carbono en el Centro de Terapia Ion-Beam de Heidelberg, siendo en general éste uno de los mayores centros de investigación del cáncer en Alemania, con una fracción importante de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello y gliomas, por ejemplo, siendo tratados en ensayos multimodales.
Ciertamente, el trabajo genómica es un área prometedora, que está generalmente situada en la oncología, y muchos grupos están investigando las firmas o huellas predictivas y las asociaciones entre la radiosensibilidad y las alteraciones genéticas. Un grupo parece haber tomado la delantera, Javier Torres-Roca y su equipo en el Centro del Cáncer Moffitt en Florida han desarrollado una firma o huella genética que puede predecir la radiosensibilidad y sobre todo, ha sido validado en cáncer de mama, cáncer de recto y otros tipos de cáncer. Este tipo de trabajo no está necesariamente bien recibido por algunos miembros de la comunidad de radioterapia ya que se les paga por cada tratamiento, y estas firmas podrían llegar a demostrar que los pacientes pueden evitar o recibir menos radiación.
Lambin también menciona la inmunoterapia combinada con la radioterapia como una de las formas más importantes de avanzar, lo que sugiere que podría extender el tratamiento desde la enfermedad localmente avanzada a las etapas metastásicas. Cuando la radiación causa la muerte celular también libera los antígenos que estimulan el sistema inmune, que puede ser mejorado por fármacos tales como IL2 (interleuquina 2), que es una clase de fármacos conocidos como citoquinas, pero su contenido incontrolada en el cuerpo puede tener malos efectos secundarios.
Como un ejemplo de cómo desarrollar este tipo de respuesta inmune, Lambin y sus colegas han utilizado una inmunocitoquina que consta de IL2 acoplada a un anticuerpo que se une la combinación de la vascularización del tumor para liberar las células T citotóxicas y han mostrado una tasa de curación del 75% en ciertos modelos animales. Un estudio de fase I que ha sido aprobado, investigará los pacientes con un bajo número de pequeñas metástasis (menos de cinco, un estado conocido como oligometástasis), en el que van a recibir radioterapia a dosis alta combinado con un fármaco, con el objetivo final de ver si más metástasis se pueden prevenir. Un estudio sobre la radioterapia sola ya se está llevadondo a cabo ( J Thorac Oncol 2012, 7: 1547-1555).
Lambin dice que en oligometástasis también está demostrada ser una condición importante para el tratamiento con radioterapia estereotáctica SBRT (que utiliza numerosos campos de tratamiento dirigidos de forma precisa). De hecho, un estudio reciente ( Lancet Oncol 2014, 15: 387-395) en las metástasis cerebrales sugiere que el tratamiento de hasta diez localizaciones puede ser al menos tan bueno como el tratamiento de los pacientes con dos metástasis, y probablemente mejor que la radiación de todo el cerebro y que la adición de la terapia dirigida podría ser el siguiente paso.
Abdollahi también señala que las principales diferencias en el tipo de tumor pueden influir en el diseño de la investigación de la radioterapia. Gran parte del énfasis es la mejora en el control local, donde la radiación ha tenido mucho éxito en, por ejemplo, de mama y el cáncer de recto. Sin embargo, el objetivo para el control local similar, por ejemplo, utilizando la escalada de dosis, en los tumores, donde hay una alta tasa de fracaso en dos o tres años, como en el glioblastoma o el cáncer de pulmón, puede no ser apropiado.
Una estrategia innovadora que combina altas dosis de radiación con un fármaco de combinación IL2 que se une a la vascularización del tumor ha sido aprobado para un ensayo en fase 1 en la Clínica Maastro en los Países Bajos. Se pretende que sea una terapia curativa para las personas con un pequeño número de metástasis. Las animaciones de este y otros enfoques de tratamiento novedoso desarrollado en la Clínica Maastro se pueden ver en su canal de YouTube: www.youtube.com/user/MaastroClinic/videos
Bernier tiene los pies en la tierra sobre las perspectivas actuales y considera gran parte del trabajo no ha hecho más que empezar. “El micro-medio ambiente del tumor es un objetivo atractivo pero no tenemos una clara demostración hasta ahora que vaya a tener un impacto clínico en el medio plazo. Cómo by-pass de radiorresistencia en las células madre del cáncer es un dominio interesante que deberíamos sin duda explorar más ampliamente.
“La inmunología permanece prácticamente inexplorada en su impacto sobre la modulación de la radiación, excepto en pacientes con linfoma no-Hodgkin que se están beneficiando ahora de la radioinmunoterapia. Y la investigación sobre la protección radiológica de los tejidos sanos todavía se puede considerar en su infancia, como la mayoría de los intentos de administrar fármacos al tejido próximo al tumor y exponerlos a la radiación no han dado resultados concluyentes todavía.”
Los tres principales temas para subvenciones enumeradas por un grupo de trabajo de la ASTRO que recogía la radiobiología a partir de noviembre de 2012, fueron el microambiente del tumor, el tejido normal y radiosensibilizadores, pero a pesar de todo el trabajo prometedor en estas áreas, poco se ha hecho en la práctica clínica ( Int J Oncol Biol Phys Radiation de 2014, 88: 11e17).
El grupo de trabajo ASTRO reconoce que “la Oncología Radioterápica es una especialidad relativamente pequeña con un número limitado de investigadores comprometidos y recursos limitados”, mientras que un documento sobre financiación sugiere que “el campo de la Oncología Radioterápica carece de fondos suficientes por los NIH (Institutos Nacionales de la Salud) y que el nivel actual de apoyo no se corresponde con la relevancia de la Oncología Radioterápica para los pacientes con cáncer o el potencial de su personal académico” ( Int J Oncol Biol Radiat Phys 2013, 86:. 234 a 240)
De hecho, en el año 2013, este documento reconoce que la investigación en Oncología Radioterápica en los EE.UU. recibió sólo el 1,6% (85.500.000 dólares) de los 5400 millones de dólares en fondos para la investigación del cáncer de los NIH, aunque como en Europa, no es fácil de medir exactamente donde van los fondos y lo que son todas las fuentes, dada la diversidad del campo, que toma en sectores tales como la física médica y la radiobiología.
Un artículo publicado el año pasado en Science Translational Medicine (5 : 173sr2), sobre “nuevos paradigmas y retos futuros en Oncología Radioterápica”, añade que “es fundamental para ampliar la ventana terapéutica de la radioterapia a nivel biológico, especialmente en situaciones en las que los avances físicos y técnicos podría parecer estar llegando a una meseta, pero nos quedamos con la impresión de que hay muchos esfuerzos de investigación y una falta de coordinación en esta competencia. “
La cooperación más amplia entre grupos parece ser parte de la respuesta. Lambin dice Maastro es uno de los centros europeos de investigación tienen los amarres con varios grupos de EEUU de la talla de Moffitt, Dana-Farber y la Universidad de Pensilvania. Heidelberg es parte de un consorcio con Tufts y Harvard, y Abdollahi dice que está a punto de comenzar una colaboración importante entre el Instituto Nacional del Cáncer y el Centro de Alemania Nacional de Investigación en Oncología radioterápica (NCRO), que combina los centros en Heidelberg y Dresde, que se centran en la investigación traslacional.
Un artículo publicado el año pasado, “Lecciones aprendidas en ensayos clínicos de Oncología Radioterápica, sugiere que un consorcio internacional puede ser necesario para acelerar los modificadores de radiación en el uso clínico, como en la actualidad no son más que demasiado de una” ruta secundaria, spin-off, o idea de último momento ocasional para el desarrollo de fármacos ” (Clin Cancer Res 19: 6089 – 6100). El Consorcio Radiogenomics, como se ha señalado más arriba, podría ser un modelo. Actualmente cuenta con más de 170 miembros procedentes de 90 instituciones en 20 países, pero no está haciendo ninguna promesa todavía.
Dada la alta proporción de pacientes tratados con radioterapia, y la variedad de áreas prometedoras de la investigación que se persiguen, no es de extrañar que muchos líderes en el campo sientan que su potencial de contribución a la mejora los resultados para los pacientes con cáncer tenga más méritos que el estimado del 1.6% en los fondos de investigación de cáncer provenientes del principal organismo de financiación de los Estados Unidos.
Encontrar estrategias para conseguir una mayor visibilidad en las muchas innovaciones en este campo, y sus implicaciones para los pacientes, serán importantes para ganar la discusión y el apoyo que necesitan.
Video TED “How do cancer cells behave differently from healthy ones?” (¿Cómo se comportan las células cancerosas de manera diferente de los sanas? )
